帕金森病最新研究进展
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发布时间:2018年12月03日        点击数量:287

    2018年11月30日/生物谷BIOON/---帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是最为流行的突触核蛋白病(synucleinopathy),也是全球第二大常见的神经退行性疾病,影响着大约2%的60岁以上人群,发病率仅次于阿尔茨海默病。这种疾病的病理特征是大脑黑质纹状体中多巴胺能神经元的大量丢失,同时伴随着慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及以路易小体(Lewy body)形式存在的富含α-突触核蛋白的蛋白聚集物的广泛堆积。
        根据帕金森病基金会(Parkinson's Foundation)的数据,帕金森病是一种神经系统进行性疾病,影响美国大约100万人。早期症状包括震颤、睡眠困难、便秘和移动或行走困难,最终过渡到更严重的症状,如运动功能丧失和说话能力丧失,以及痴呆症。 大多数人在60多岁时开始出现症状,但是据报道,这种疾病也可发生在年仅2岁的患者身上。
        近年来,科学家们在帕金森病研究方面不断取得进展,让我们一起看看这个领域取得的最新进展。
1.Nature:重磅!日本科学家在全球首次利用ips细胞治疗帕金森病患者
doi:10.1038/d41586-018-07407-9

        将来自皮肤等身体组织的细胞进行重编程可让它们返回到一种多能的胚胎样状态,因而能够分化为其他的细胞类型。所产生的重编程细胞称为诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPS细胞, iPSC)。日本神经外科医生首次将iPS细胞植入到帕金森病患者的大脑中。这只是利用ips细胞开展临床试验所要治疗的第二种疾病。

源自干细胞的神经元,图片来自Silvia Riccardi/SPL

        日本京都大学的科学家们利用一种技术将ips细胞转化为产生神经递质多巴胺的神经元的前体细胞,即多巴胺前体细胞(dopamine precursor cell)。在帕金森病患者中,产生多巴胺的神经元短缺会导致颤抖和行走困难。
        2018年10月,京都大学医院神经外科医生Takayuki Kikuchi将240万个多巴胺前体细胞植入到一名50多岁的患者的大脑中。在3小时的治疗过程中,Kikuchi及其团队让这些多巴胺前体细胞聚集到12个称为多巴胺活性中心(dopamine activity centre)的位点中。Takahashi 说,“这名患者表现良好,到目前为止没有出现重大不良反应。”该团队将观察他六个月,如果没有出现并发症,将在他的大脑中植入另外240万个多巴胺前体细胞。
        该团队计划在2020年底之前再治疗6名帕金森病患者,以便测试这种技术的安全性和有效性。
2.Front Neurosci:坐实!喝咖啡真的能够降低阿尔兹海默病和帕金森疾病的患病风险!
doi:10.3389/fnins.2018.00735

        每年全球大约会消费5000亿杯咖啡,近日,一项刊登在国际杂志Frontiers in Neuroscience 上的研究报告中,来自加拿大Krembil研究所的科学家们通过研究发现,喝咖啡或能帮助降低个体患阿尔兹海默病和帕金森疾病的风险。
        研究者发现,在初期实验中,含咖啡因和无咖啡因的焦炒咖啡具有相同的效果,因此研究者所观察到的咖啡所带来的保护性作用或许并不可能是咖啡因所造成的。随后研究者Mancini发现了一种名为苯基林丹(phenylindanes)的化合物,其出现于咖啡豆的烘焙过程中,这种化合物非常特殊,因为其能有效抑制β淀粉样蛋白和tau蛋白,而这两种蛋白是阿尔兹海默病和帕金森疾病患者机体的两种特殊蛋白片段,因此苯基林丹或许具有双重的抑制特性。
3.Science子刊:阑尾切除竟可降低帕金森病风险
doi:10.1126/scitranslmed.aar5280

        在一项新的研究中,美国、法国、瑞典和加拿大的研究人员报道阑尾切除术(appendectomy)可能会降低患上帕金森病的风险。他们从160万瑞典人的健康数据中鉴定出这种外科手术与这种神经退行性疾病之间的关联性。相关研究结果发表在2018年10月31日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease”。

图片来自Science Translational Medicine,doi:10.1126/scitranslmed.aar5280 

        当分析这个数据集中健康人的阑尾组织时,这些研究人员发现他们的阑尾组织具有类似于在帕金森病患者的大脑中所观察到的蛋白团块。这一发现提示着阑尾通过这种相同的蛋白聚集在这种疾病的早期阶段发挥着作用。这些蛋白以某种方式导致帕金森病,因此阑尾切除术可能会阻止它们的有害活性。
        相比于大脑,这种疾病的症状可能更早出现在肠道中,因此为了理解其中的原因,Labrie和她的同事们研究了阑尾---曾经被认为是无用的,但如今被认为通过扫描传染性病原体在免疫系统中发挥着作用。这群瑞典人的健康数据表明如果人们接受了阑尾切除术,那么患上帕金森病的风险会降低了19%。在另一项测试中,这些研究人员发现在48种健康人的阑尾组织样本中,有46种样本存在着α-突触核蛋白团块。这种蛋白团块可在帕金森病患者的大脑中发现到。 
4.Science:重磅!揭示帕金森病中的脑细胞死亡机制
doi:10.1126/science.aat8407; doi:10.1126/science.aav3986

        在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员以小鼠作为研究对象,鉴定出导致与帕金森病相关的身体和智力退化的一连串细胞死亡事件。这一结果可能为开发阻断帕金森病进展的药物提供新的靶点。相关研究结果发表在2018年11月2日的Science期刊上,论文标题为“Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease”。论文通信作者为约翰霍普金斯大学医学院细胞工程学院主任Ted Dawson博士和约翰霍普金斯大学医学院神经学教授Valina Dawson博士。论文第一作者为约翰霍普金斯大学医学院的Tae-In Kam、Xiaobo Mao和Hyejin Park。
        这项研究着重关注一种特定的称为Parthanatos的“程序化(programmed)”细胞死亡通路。这种通路是神经细胞退化的关键驱动因素。它不同于其他已知的程序性细胞死亡形式,比如细胞凋亡和坏死性凋亡(通常由于疾病或损伤导致的细胞死亡)。在帕金森病中,Parthanatos通路的第一步是在大脑神经元中错误折叠蛋白的堆积。这些称为α突触核蛋白(alpha synuclein)的蛋白长期以来一直与帕金森病进展有关,但是人们并不清楚它们是如何特异性地影响脑细胞的。
        这些研究人员随后测试了阻断PARP1是否能够拯救这些脑细胞免于死亡。在另一项实验中,他们再次将α突触核蛋白团块添加到健康小鼠的脑细胞中,接着用阻断PARP1功能的三种药物---维利帕尼(veliparib, 别名ABT-888),鲁卡帕尼(rucaparib, 别名AG-014699)和他拉唑帕尼(talazoparib, 别名BMN 673),当前被肿瘤学家用于治疗乳腺癌和卵巢癌---中的一种处理这些脑细胞。他们发现,利用这些药物处理的细胞在14天内免受死亡。
        为了在活的哺乳动物中测试这一点,这些研究人员将α突触核蛋白团块注射到正常小鼠和经过基因改造缺乏PARP基因的小鼠的大脑中。他们发现,正常小鼠开始表现出肌肉无力,协调感缺失和运动减少,正如在注射三个月后测试它们的握力和从一根垂直杆子上爬下来的能力中观察到的那样。然而,缺乏PARP的小鼠和正常小鼠接受PARP阻断剂治疗后均未表现出这些能力的下降。
5.PNAS突破!新分子可以逆转帕金森疾病导致的神经退化
doi:10.1073/pnas.1804198115

        根据巴塞罗那自治大学(UAB)研究人员完成的一项最新研究,小分子SynuClean-D会干扰引起帕金森疾病的alpha-突触核蛋白淀粉样纤维的形成,从而逆转帕金森引起的神经退化症状。这项研究于近日发表在《PNAS》上。
        由UAB生物技术和生物医学研究所(IBB)的研究人员领导的研究团队就发现了一个可以阻止甚至逆转这个神经退化过程的小分子。在分析了超过14000种分子之后,他们发现分子SynuClean-D可以抑制alpha-突触核蛋白聚集体的形成,并破坏已经形成的蛋白样纤维,因此可以阻止引起帕金森疾病的生化过程的启动。
        通过在神经退化疾病中最常用的动物模型秀丽隐杆线虫上进行的实验,研究人员发现通过食物给线虫服用这种小分子可以显著降低alpha-突触核蛋白聚集体的形成,防止毒性聚集体的传播,因此可以避免多巴胺能神经元的退化。
6.PLoS ONE:狨猴可以作为研究帕金森症的理想模型
doi:10.1371/journal.pone.0202770

        德克萨斯生物医学研究所的科学家们进行的一项新研究显示,被称为狨猴的小型猴子可以模拟帕金森病患者的睡眠障碍,昼夜节律变化以及认知障碍等症状。

图片来源:Texas Biomedical Research Institute

        Marcel Daadi博士是德克萨斯生物医学园西南国家灵长类动物研究中心再生医学和衰老科的负责人,该研究的主要作者通过给狨猴脖子佩戴设备用来跟踪他们的活动和睡眠。该研究发表在最新一期的PLOS ONE期刊上。调查人员想要看看狨猴是否也可以作为非运动症状的有效模型。此外,科学家还对这些动物进行了录像,以监测它们执行某些任务的能力以及这些能力如何随着时间的推移而受到疾病的影响。
         “大多数帕金森氏症的早期研究都是用啮齿动物进行的,”作者解释说,“但是这种疾病有一些复杂的方面,你根本无法以与人类患者相关的方式使用啮齿动物进行调查。非人类灵长类动物至关重要在他的方面,因为我们可以清楚地看到这些症状是否是运动障碍(自愿运动的异常或受损),或者你可以监测的睡眠障碍或精细运动技能。
    7.Mol Cell Proteomics: 新技术提高帕金森症细胞移植疗法的效果 
doi:10.1074/mcp.RA118.000809

        帕金森症是一类多巴胺分泌神经元损伤引起的神经退行性疾病,细胞移植疗法对于治疗这一疾病具有显著的效果。最近发表在《Molecular & Cellular Proteomics》杂志上的文章则在细胞移植疗法的细胞选择阶段取得了技术上的进步。
        细胞移植疗法包括诱导干细胞分化形成能够分泌多巴胺的神经元,以及将多巴胺神经换移植进入患者大脑中,用以替换原有的损伤的神经元。然而,分化细胞功能的多样性,包括不同细胞类型的污染以及干细胞的参杂,都会影响最终的移植效果。在1990年的一项临床试验中,这种污染会导致患者出现严重的运动障碍,甚至比帕金森症本身还要严重。为了避免细胞的污染,研究者们细胞建立成熟的分化操作流程,使得神经元种类具有较高的同质性。在这项研究中,作者们则探索建立了上述流程。
        首先,研究者们开发出了一类特殊的干细胞系,这类细胞系含有绿色荧光蛋白,该蛋白的表达与否与多巴胺神经元的分化具有协同性。在未分化的细胞中,荧光蛋白并不表达,而当细胞开始分化形成多巴胺细胞之后,上述神经元则开始表达绿色荧光蛋白。之后,作者结合了标准的分化流程以及GFP细胞筛选手段,最终得到了纯度较高的多巴胺神经元前体细胞。之后,作者将这类细胞移植进入帕金森症大鼠模型中。接受上述移植的大鼠的多巴胺释放情况得到了有效的提升,而且这种方法的治疗效果优于传统的分化移植疗法。
8.Neurology:帕金森症的早期症状在眼部显现
doi:10.1212/WNL.0000000000006157

        眼睛或许是帕金森症早期的症状诊断的“窗口”。帕金森症患者大脑中分泌多巴胺的细胞会缓慢减少,而这种类型的细胞负责调控机体的运动。如今一项研究发现:眼球背部的神经细胞组成的视网膜的“变薄”伴随着大脑细胞数量的缺失。相关结果发表在最近一期的《Neurology》杂志上。
        在这项研究中,49名平均年龄在69岁的帕金森患者接受了相关试验。上述患者在两年之前开始出现帕金森症,但并没有接受任何医疗措施。同时,还有54名健康的志愿者也加入了同一试验。作者对患者的眼球进行高分辨率的扫描检测,并且通过PET成像的手段检测了大脑中多巴胺分泌细胞的密度。结果显示,视网膜的变薄,尤其是内侧的两层视网膜的变薄在帕金森症患者中最为常见。例如,帕金森症患者内侧的视网膜的平均厚度为35微米,而正常人群同一层视网膜的厚度则是37微米。此外,作者发现视网膜的变薄会伴随着疾病的逐渐恶化。
9.Science子刊:科学家们开发出帕金森症新疗法
doi:10.1126/scitranslmed.aar5429

        根据最近由来自匹斯堡大学医学院作出的一项研究成果,一类在3%-4%帕金森症患者中表达的基因对于其疾病的发生具有重要的作用。这一基因叫做LLRK2,此前认为该基因的突变会导致疾病的发生。然而,根据最近的这项研究,研究者们认为其重要性比原先认为还要大。相关结果发表在最近一期的《Science Translational Medicine》。

图片来源: the Greenamyre lab。 

        帕金森症影响着美国一百万的人群,全球范围内1000万的人群。影响该疾病发生的因素包括遗传因素以及环境因素。2004年,研究者们发现LRRK2基因突变会导致该蛋白的过量激活,进而使得一小部分人群患病。然而,由于该基因在神经细胞中的表达量极低,因此难以进行相关研究。
        为了解决这一问题,作者等人构建了一个分子“灯标”,能够与LRRK2融合在一起。当该蛋白过表达的时候会在显微镜下观察到荧光。这一手段使得他们能够研究大脑中LRRK2的过表达情况。研究者们利用这一手段对健康人以及帕金森症患者死后捐献的脑组织进行研究。他们均不存在LRRK2的突变。有意思的是,作者等人发现患者脑组织中“多巴胺神经元”中LRRK2的表达量会比正常人高。这意味着LRRK2的过度激活对于所有帕金森症患者均有作用,而不仅仅针对于该基因的突变亚群。另外一个主要的发现是LRRK2与另外一种叫做a-突触核蛋白(路易氏小体的组分)存在协同作用。
10.Science子刊:重大进展!小分子NLRP3抑制剂MCC950有望治疗帕金森病
doi:10.1126/scitranslmed.aah4066

        在一项新的研究中,来自澳大利亚昆士兰大学、麦考瑞大学、美国爱荷华州立大学和爱尔兰都柏林三一学院的研究人员证实在帕金森病小鼠模型中,α-突触核蛋白聚集物促进大脑小胶质细胞中的NLRP3炎性体激活。在帕金森病患者和多种临床前帕金森病动物模型的大脑黑质区中,Casp1切割物和ASC的水平升高了。在小鼠小胶质细胞中,α-突触核蛋白原纤维导致的NLRP3传感蛋白激活触发一种延迟但强烈的NLRP3炎性体激活,从而导致胞外IL-1β和ASC释放,但并不导致小胶质细胞焦亡。纳摩尔剂量的小分子NLRP3抑制剂MCC950消除了小鼠小胶质细胞中由α-突触核蛋白原纤维介导的NLRP3炎性体激活和胞外ASC释放。再者,在多种帕金森病小鼠模型中,口服MCC950抑制NLRP3炎性体激活和有效地缓解运动缺陷和黑质纹状体多巴胺能神经元变性和α-突触核蛋白聚集物堆积。这些结果表明小胶质细胞NLRP3可能是促进渐进性多巴胺能神经元病变的神经炎症的持续来源,这就突出表明NLRP3是治疗帕金森病的一种潜在靶点。 
        在未来,这些研究人员计划对MCC950进行改进,并希望在2020年利用它开展临床试验

        (本文源自生物谷 Bioon.com)

        原文链接:http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6730607